Edificata secondo la tradizione su un tempio romano e dedicata a Santa Maria, fu rinnovata nel XII secolo, quando fu assegnata al patrono San Panfilo. Dopo il terremoto del 1706, assunse forme barocche che in parte permangono anche dopo i recenti restauri. La facciata, a coronamento orizzontale settecentesco, nella sezione inferiore delimitata da una cornice goticizzante, mostra il portale ogivale. Questo è fiancheggiato da un motivo di colonne reggenti due edicolette gotiche in cui sono le statue di San Pelino e San Panfilo, opera di Nicola di Salvitto (1391). L'interno conserva l'impianto basilicale a tre navate scandite da colonne romaniche. Da notare dietro i mausolei gli affreschi quattrocenteschi: una Crocifissione e il Redentore tra due Santi. Oltre il presbiterio si apre un bel coro ligneo intagliato da Ferdinando Mosca nel 1751. La cripta costituisce la parte più antica dell'edificio: sotto un'edicola marmorea eretta nel 1662 vi sono le spoglie del Santo e il busto reliquiario, opera cinquecentesca dell'orafo Giovanni di Marino di Cicco. Completa l'arredo una Madonna, in bassorilievo, detta delle Fornaci (XII secolo). Il Duomo vanta un archivio capitolare tra i più ricchi e interessanti d'Abruzzo, in cui si conservano dal IX secolo pergamene, codici, libri battesimali, documenti e reliquie di San Pietro Celestino V.
